Uso y abuso de los agentes antiangiogénicos en el tratamiento de la ROP

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Graham E. Quinn, MD MSCE,1 Brian A. Darlow MD FRACP FRCPCH,2 Andrea A. Zin, MD, MSC3

1 División de oftalmología, Children’s Hospital of Philadelphia, Philadelphia, Pennsylvannia, EE.UU.

2 Departamento de pediatría, University of Otago, Christchurch, Nueva Zelandia

3 Departamento de neonatología, Instituto Fernandes Figueira, Río de Janeiro, Brasil

La ablación retiniana periférica para la retinopatía de la prematuridad (ROP) tipo 1, o grave, es eficaz en la prevención de la ceguera en la gran mayoría de los ojos y ha sido evaluada durante los últimos 25 años en ensayos aleatorios grandes con seguimiento de resultados de 5-15 años.(1-3) Actualmente, la fotocoagulación con láser de la periferia de la retina avascular es el estándar de oro en la ROP severa. Sin embargo, hoy día existe mayor comprensión de la cascada de factores vasoproliferativos integrales al desarrollo normal y anormal de la vasculatura retiniana y una aumentada interés en el uso de agentes antiangiogénicos en el tratamiento de la ROP severa (4,5). Fármacos tales como el pegaptanib, ranibizumab y bevacizumab han demostrados su utilidad en enfermedades neovasculares del ojo tales como la degeneración macular y la retinopatía diabética. (6-11)

En los últimos años, varios estudios monográficos y de series de casos a nivel mundial informan sobre el uso de inhibidores del factor de crecimiento del endotelio vascular (anti-VEGF – usualmente bevacizumab) en ojos con ROP severa. Micelli (12) resumió los resultados de informes sobre su uso para indicaciones no recogidas en la ficha técnica, descubriendo que la mayoría de tales usos eran para la ROP en la zona 1, o sea, ROP agresivo del polo posterior (AP-ROP, por sus siglas en inglés). En 77 ojos de 48 lactantes, la mayoría de la terapia con bevacizumab se administró después de fracasar el tratamiento con láser o en combinación con láser como el tratamiento primario. El refirió dudas acerca de la dosis, la frecuencia del tratamiento y el ritmo de su administración, además de posibles efectos oculares y sistémicos.

En Febrero de 2011 el Dr. Mintz-Hittner y colegas (13) reportaron un ensayo multicéntrico y aleatorizado (BEAT-ROP) en que 150 lactantes con ROP severa (en realidad una sub-clasificación de los ojos con ROP tipo 1, es decir, en los ojos con la enfermedad plus y ROP de grado 3 en zona 1 o en la parte posterior de la zona 2). Los lactantes fueron destinados a recibir o bevacizumab intravitreo (0.625 mg) o fotocoagulación con láser. Las mediciones del resultado primario no fueron enmascaradas y incluían los ojos que requerían tratamiento hasta la edad de 54 meses gestacional. Repitición del tratamiento fue efectuado en 4/70 ojos (6%) del grupo de bevacizumab y 19/73 ojos (26%) del grupo láser (p=0.02).Diferenciando en función a la zona afectada, la diferencia fue significante solo en los pacientes con compromiso de la zona 1 (p=0.003).El momento de la recurrencia en el grupo bevacizumab fue bastante retrasada comparado con el grupo láser (19.2±8.6 semanas vs. 6.4±6.7 semanas). El Dr. Mintz-Hittner y colegas llegaron a la conclusión que el tratamiento podría llevar a resultados mejorados y un editorial acompañando el artículo, escrito por el Dr. James Reynolds, afirmó que el bevacizumab debería ser considerado el tratamiento de elección para enfermedad severa de la zona 1.(14)

El estudio del Dr. Mintz-Hittner et al. da lugar a la posibilidad alentador de una terapia farmacológica para la ROP severa en vez de la fotocoagulación con láser convencional. Sin embargo, existen dudas en cuanto a la metodología y interpretación de los datos del estudio.(15-16)Además de usar criterios de tratamiento no estándar y que la metodología de resultados principal no fue enmascarada, es posible que la ROP puede haber recurrido después de medir el resultado, ya que existe cierta evidencia que hace creer que los agentes anti-VEGF son capaces de amenorar la enfermedad aguda y permitir su recurrencia luego de unos meses – creando así un cuadro iatrogénico de vitreorretinopatía exudativa familiar crónica. Exámenes más extendidos y frecuentes de los pacientes serían necesarios para detectar las recurrencias tardías. Además, el número de pacientes que requieran la repetición del tratamiento luego de la fotocoagulación con láser (26%) fue mucho más alto que la tasa de 15% en otras series publicados.(3)

Quizás de aún más importancia, el estudio BEAT-ROP no estaba diseñado para considerar los efectos secundarios oculares y sistémicos a largo plazo. Como fue informado por A.L. Hard e A. Hellstrom en Acta Pediátrica (17), la edad gestacional en que la ROP severa se desarrolla, es una etapa de rápido crecimiento de vasos nuevos en los pulmones, riñones y el cerebro y su interrupción por los agentes anti-VEGF podría tener consecuencias graves no intencionadas. Modelos animales proveen buena evidencia de la existencia de concentraciones superiores de bevacizumab después de su administración intravítrea en edades menores, y los estudios en pacientes humanos han demostrado niveles significadamente menores de VEGF a 1 mes después de una sola inyección intravítrea de bevacizumab. (18-21) Un estudio reportado en 15 lactantes con ROP tratados con bevacizumab intravítreo luego de una terapia láser fracasada demostró que los niveles del agente alcanzaron niveles picos a las 2 semanas mientras que las concentraciones de VEGF estaban bajas a 1 y 2 semanas después de la inyección.(22)

Actualmente se recomienda prudencia en el uso de la inyección intravítrea de bevacizumab para el tratamiento de la ROP severa.(23)En particular se recomienda esta práctica en los países de ingresos medios, donde muchos de los lactantes que desarrollan ROP severa son más grandes y maduros que en los países con sistemas de unidades de terapia intensiva neonatal más establecidas.(24)Comparado con los lactantes estudios por el estudio BEAT-ROP, pocos de estos tienen enfermedad de la zona I.

Sería prematuro concluir que la inyección de bevacizumab es superior a la fotocoagulación con láser convencional.(25) No obstante, se puede considerar el uso de bevacizumab por motivos humanitarios en casos donde el tratamiento convencional fracasa, previa una sesión informativa con los padres para informarles en detalle sobre los posibles efectos perjudiciales. Sería esencial ya el desarrollo de ensayos clínicos enmascaradas, aleatorios y de suficiente poder estadístico para evaluar la seguridad ocular y sistémica del medicamento. Tenemos que mantenernos alertas y diseñar sistemas para detectar posibles perjuicios oculares y sistémicos en nuestros pacientes más vulnerables. En nuestro actual estado de comprensión de esta terapia prometedora, la prudencia es menester.

Referencias

1. Cryotherapy of Prematurity Cooperative Group. Multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity: preliminary results. Arch Ophthalmol 1988;106:471-479.

2. Palmer EA, Hardy RJ, Dobson V, et al. 15-year outcomes following threshold retinopathy of prematurity: final results from the multicenter trial of cryotherapy for retinopathy of prematurity. Arch Ophthalmol 2005;123:311-318.

3. Early Treatment for Retinopathy of Prematurity Cooperative Group. Revised Indications for treatment of retinopathy of prematurity. Results of the Early Treatment for Retinopathy of Prematurity randomized trial. Arch Ophthalmol 2003;121:1684-1696.

4. Smith LEH. Through the eyes of a child: understanding retinopathy through ROP. The Friedenwald Lecture. Invest Ophthalmol Vis Sci 2008;19:5177-82

5. Heidary G, Löfqvist C, Mantagos IS, et al. Retinopathy of prematurity: clinical insights from molecular studies. NeoReviews 2009;10:e550-557.

6. Aiello LP, Pierce EA, Foley ED, et al. Suppression of retinal neovascularization in vivo by inhibition of vascular endotelial growth factor (VEGF) using soluble VEGF-receptor chimeric proteins. Proc Natl Acad Sci USA. 1995;92:10457-10461.

7. van Wijngaarden P, Coster DJ, Williams KA. Inhibitors of ocular neovascularisation: promises and potential problems. JAMA 2005;293:1509-1513.

8. Rosenfeld J, Brown DM, Heier JS, et al. Ranibizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2006;355:1419-1431.

9. Fung AE, Rosenfeld PJ, Reichel E. The international intravitreal bevacizumab safety survey: using the internet to assess drug safety worldwide. Br J Ophthalmol 2006;90:1344-1349.

10. The CATT Research Group. Ranibizumab and bevacizumab for neovascular age-related macular degeneration. N Engl J Med 2011;364:1897-19

11. Quiroz-Mercado H, Ustariz-González O, Martinez-Castellanos MA, et al. our experience after 1765 intravitreal injections of bevacizumab: the importance of being part of a developing story. Semin Ophthalmol 2007;22:109-125.

12. Micelli JA, Surkont M, Smith AF. A systematic analysis of the off-label use of bevacizumab for severe retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 2009;148:536-543.

13. Mintz-Hittner HA, Kennedy KA, Chuang AZ. Efficacy of intravitreal bevacizumab for stage 3+ retinopathy of prematurity. New Engl J Med 2011;364:603-615.

14. Reynolds JD. Bevacizumab for retinopathy of prematurity. New Engl J Med 2011;364:677-678

15. Moshfeghi DM, Berrocal AM. Retinopathy of prematurity in the time of bevacizumab: incorporating the BEAT-ROP results into clinical practice. Ophthalmology 2011;118:1227-1228.

16. Correspondance. Bevacizumab for retinopathy of prematurity. New Engl J Med 2011;364:2359-2361.

17. Hård A-L, Hellström A. On the use of antiangiogenetic medications for retinopathy of prematurity. Acta Paediatrica 2011;100:1063-1065.

18. Wu WC, Lai CC, Chen KJ, et al. Long-term tolerability and serum concentration of bevacizumab (avastin) when injected in newborn rabbit eyes. Invest Ophthalmol Vis Sci 2010;51:3701-3708.

19. Rice D, Barone S. critical periods of vulnerability for the developing nervous system: evidence from humans and animal models. Environ Health Perspect 2000;108(suppl 3):511-533.

20. Heiduschka P, Fietz H, Hofmeister S, et al. Penetration of bevacizumab through the retina after intravitreal injection in the monkey. Invest Ophthalmol Vis Sci 2007;48:2814-2823.

21. Matsuyama K, Ogata N, Matsuoka M, et al. Plasma levels of vascular endothelial growth factor and pigment epithelium-derived factor before and after intravitreal injection of bevacizumab. Br J Ophthalmol 2010;94:1215-1218.

22. Sato T, Wada K, Arahori H, et al. serum concentrations of bevacizumab (Avastin) and vascular endothelial growth factor in infants with retinopathy of prematurity. Am J Ophthalmol 2011 Sep 17 [Epub ahead of print]

23. Lim LS, Cheung CMG, Mitchell P, Wong TY. Emerging evidence concerning systemic safety of anti-VEGF agents – should ophthalmologists be concerned? Am J Ophthalmol 2011;152:329-331

24. Gilbert C, Fielder A, Gordillo L, et al. Characteristics of infants with severe retinopathy of prematurity in countries with low, moderate, and high levels of development: implications for screening programs. Pediatrics 2005;115:e518-e525.

25. Harder BC, von Baltz S, Jonas JB, Schlichtenbrede FC. Intravitreal bevacizumab for retinopathy of prematurity. J Ocul Pharmacol Ther 2011 Aug 8. [Epub ahead of print]

Brian Darlow

Prof. Dr. Brian Darlow, MA, MB, BChir, FRCP, FRACP, FRCPCH, nació en Londres y estudió en la Universidad de Cambridge, iniciando con el estudio de ciencias básicas antes de completar un título en medicina en 1973. Su educación de posgrado tuvo lugar en el Reino Unido, Papua Nueva Guinea y Nueva Zelandia. El completo su título médico en 1989, presentando una tesis sobre la epidemiología de la retinopatía de la prematuridad, en Nueva Zelandia.

El Profesor Darlow ocupa la cátedra de investigación pediátrica de CureKids en la Universidad de Otago, en Christchurch, Nueva Zelandia, donde completo un periodo de diez años como jefe del servicio pediátrico en 2010. Su trabajo clínico ha sido principalmente en su capacidad de neonatólogo, y sus intereses principales de investigación han concentrado en las enfermedades asociadas con los libres radicales en neonatos, inclusive de retinopatía de la prematuridad, resultados sobre periodos extendidos después de partos prematuros, el desarrollo de redes de contactos entre neonatólogos y las variaciones de resultados entre unidades médicas. Actuó como investigador principal en más de 12 proyectos subvencionados por el consejo de investigaciones sanitarias de Nueva Zelandia y en otros proyectos subvencionados por varias instituciones además de ser autor de más de 140 publicaciones originales. Es miembro, también, del comité ejecutivo de la red de neonatología de Australia y Nueva Zelandia (ANZNN) desde su fundación en 1994, y actualmente es el presidente de su comité de dirección de redes de contacto. En años recientes ha contribuido a talleres para la mejora de atención al neonato y la prevención y tratamiento de la retinopatía de la prematuridad en varios países en vías de desarrollo y de ingresos medios.

Graham Quinn

Dr. Graham Quinn, MSCE, es un cirujano clínico de la División de oftalmología pediátrica del Hospital de Niños de Philadelphia, EE.UU. además de director de investigación de la división. Es también profesor de oftalmología de la Universidad de Pennsylvannia. El Dr. Quinn recibió su título médico de la escuela de medicina de Duke University en 1973 y

completó su formación práctica en medicina interna y un año de residencia en Case Western Reserve University en Cleveland antes de pasar a Philadelphia para completar su residencia en oftalmología en Penn. Completó se capacitación como becario en la Children’s Hospital of Philadelphia, donde permaneció luego como miembro del profesorado del servicio de oftalmología de la Universidad de Pennsylvannia. El Dr. Quinn completo la maestría en epidemiología clínica y bioestadística en la Universidad de Pennsylvannia.

Sus áreas de interés yacen en la retinopatía de la prematuridad y el desarrollo ocular y de la visión de niños. Sirvió como investigador principal y miembro de los comités ejecutivos y editoriales del estudio CRYO-ROP y investigador principal del centro de Philadelphia además de trabajar con la Dra. Velma Dobson en el centro de comprobación de la visión de la ETROP. Sirvió como miembro del grupo original que desarrolló la clasificación de la ROP y recientemente dirigió una reconsideración de la clasificación. Ha participado en un gran número de conferencias internacionales y talleres que consideraban la prevención y tratamiento de la ROP en países con sistemas de atención a los neonatos que están creciendo rápidamente. Sus más recientes proyectos han concentrado en los marcadores precoces que identifiquen los lactantes en situación de riesgo y en el uso de telemedicina en la ROP.

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