Uso y Abuso de Antiangiogénicos en la Retinopatía Diabética

Dr. Humberto Ruiz García
Clínica Santa Lucía,
Guadalajara,
México

Hasta hace poco, el tratamiento para la retinopatía diabética se basó casi exclusivamente en el manejo de la desregulación metabólica causada por la diabetes mellitus hasta que la gravedad de las lesiones vasculares justificaba la cirugía con láser. El control metabólico intensivo sigue siendo un medio muy eficaz de control de la retinopatía y otras complicaciones relacionadas con la diabetes en muchos pacientes. La investigación reciente ha identificado el papel central del factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) en las lesiones vasculares observadas en la retinopatía diabética, y los nuevos agentes que bloquean la acción del VEGF proporcionan un tratamiento eficaz para esta enfermedad debilitante en pacientes para quienes el control metabólico no es suficiente. El hecho de que el tratamiento de las complicaciones vasculares de la retina conserva la agudeza visual en pacientes con retinopatía diabética destaca la interconexión de la retina neural con la vasculatura de la retina y la unidad neurovascular funcionales en la retina.

La retinopatía diabética consiste en la oclusión y la pérdida de vasos de la retina, dando lugar a edema macular en la fase no proliferativa y a la angiogénesis y formación de vasos de alta permeabilidad en la fase proliferativa. El edema macular (presente en el 25% de las personas con diabetes) sigue siendo la característica clínica más estrechamente asociada con la pérdida de visión, con engrosamiento de la fóvea central, evidente en la tomografía de coherencia óptica y la fuga de fluoresceína visible en la angiografía. La duración de engrosamiento foveal central y el grado de fuga de fluoresceína son los principales factores en la reducción de la agudeza visual. La eficacia del tratamiento con los agentes anti-VEGF ranibizumab y bevacizumab indica que el VEGF contribuye a la patogénesis del edema macular diabético.

El mecanismo de aumento de la permeabilidad vascular inducido por VEGF implica la activación de la proteína quinasa isoformas clásicas C, en particular la proteína quinasa C beta. Estudios en animales y algunos informes clínicos sugieren que la inhibición de la proteína C quinasa beta con medicamentos como la ruboxistaurina reducen el edema macular diabético. En un análisis combinado de datos de dos ensayos clínicos con ruboxistaurina oral, la proporción de pacientes con pérdida visual moderada sostenida fue menor en el grupo de pacientes que recibieron ruboxistaurina que en el grupo placebo (6,1% vs 10,2%).

En 1968, el Simposio de Airlie House condujo a un sistema de clasificación estándar para la retinopatía diabética y sentó las bases para el Estudio de la retinopatía diabética (DRS) y el estudio del tratamiento temprano de la retinopatía en los años 1970 y 1980 , respectivamente.

Los ensayos clínicos demostraron los dramáticos efectos de la fotocoagulación retiniana, lo que redujo significativamente la pérdida visual severa debido a la retinopatía diabética proliferativa y el edema macular, y llevó a las directrices y los programas de tamizaje para la detección oportuna y el tratamiento de la retinopatía diabética.

La incidencia y el riesgo de progresión de la retinopatía diabética ha ido disminuyendo en los últimos 30 años, de hasta un 90% a menos del 50%. El Estudio Epidemiológico de Wisconsin mostró que, entre 1980 y 2007, la incidencia anual estimada de la retinopatía diabética proliferativa disminuyó en un 77% y el deterioro de la visión disminuyó en un 57% entre las personas con diabetes tipo 1 diabetes. Las personas con diagnóstico reciente de diabetes tipo 1 o diabetes tipo 2 tienen un riesgo mucho menor de desarrollar retinopatía diabética proliferativa, edema macular, y discapacidad visual, en comparación con los pacientes en tiempos anteriores.

La marcada reducción en la prevalencia e incidencia de la retinopatía y problemas de visión durante las últimas décadas refleja la mejora del control de la glucemia, la presión arterial y los niveles de lípidos. Estas mejoras son el resultado de la introducción de nuevos dispositivos de auto-monitoreo de la glucosa sanguinea y los niveles de la administración de la insulina, los nuevos medicamentos (por ejemplo, las estatinas y los agentes hipoglucemiantes), intervenciones quirúrgicas (incluyendo la vitrectomía) y una mayor conciencia de la necesidad de que el control intensivo de la glucemia y la presión arterial, y la implementación de la educativa y la los programas de tamizaje.9 Los beneficios del control intensivo se compensan, sin embargo, por un aumento del 33% en la frecuencia de hipoglicemia y un aumento del 100% en la prevalencia de sobrepeso u obesidad entre los adultos con diabetes. El porcentaje de personas con diabetes tipo 2 que cumplen con los niveles objetivo de hemoglobina glicosilada, presión arterial o el colesterol sérico total, según lo recomendado por la American Diabetes Association, aumentó de un 30 a un 50% de 2000 a 2006. Sin embargo, sólo 7% de los pacientes cumplen estos tres objetivos, y además los negros no hispanos y los mexicano-americanos a cumplen con menos frecuencia con estos objetivos.

Los estudios multicéntricos RISE y RIDE demuestran que el ranibizumab revierte de manera significativa la pérdida de visión por EMD, y, sobre todo, ofrecen el más largo seguimiento, en ensayos controlados hasta la fecha. Los beneficios del ranibizumab fueron observados 7 días después del inicio del tratamiento, y las mejoras iniciales se han mantenido y mejorado. A través de todas las medidas de mejora de la visión, la terapia con ranibizumab mensual fue superior al engaño, además de la variable principal de eficacia (un aumento de ≥ 15 letras o 3 líneas del gráfico de los ojos), se observó un beneficio de casi de 2 líneas de visión y más pacientes tratados con ranibizumab tuvieron agudeza visual mejor corregida de Snellen equivalente de ≥ 20/40 a 24 meses. Este nivel de agudeza visual es importante para la visión de tareas como conducir y leer. Los resultados de estos estudios fueron consistentes a través de una variedad de pacientes y subtipos de EMD: Los resultados fueron superiores al engaño en todos los subgrupos pre-especificados, incluyendo a pacientes sin tratamiento previo y pacientes previamente tratados, y los pacientes con edema focal central. Las ventajas farmacodinámicas en el espesor de la retina por OCT fueron consistentes con los resultados visuales.

Los pacientes con RD pierden visión no sólo de EMD, sino también de las complicaciones de la retinopatía diabética proliferativa (RDP) , como la hemorragia vítrea. Cabe destacar que los pacientes tratados con ranibizumab experimentaron menos eventos tales o RDP que requiera panfotocoagulación. Aunque pocos pacientes perdieron ≥ 15 letras ETDRS, una diferencia significativa se observó en ambos grupos tratados con ranibizumab en RISE y en el grupo tratado con 0,3 mg en RIDE, el grupo de 0,5 mg con una tendencia similar en RIDE. Muchos más ojos tratados con ranibizumab presentaron mejoras en la severidad de la retinopatía, y menos mostraron empeoramiento sustancial. El significado clínico de la mejoría clínica en la escala de severidad de retinopatía ETDRS aún no está claro, pero el empeorar el grado de la retinopatía está claramente asociado con resultados visuales adversos, y el manejo de la RDP, ya sea con o vitrectomía panfotocoagulación lleva a una elevada morbilidad. La panfotocoagulación destruye la retina y puede resultar en el campo visual reducido y mala agudeza visual. La posibilidad de prevenir estos procedimientos es un beneficio potencial adicional e importante. Cuánto tiempo persisten los efectos beneficiosos del ranibizumab en la severidad y la progresión de la retinopatía después de la interrupción la terapiase debe determinar ya que se ha demostrado la recurrencia de la enfermedad después de la interrupción del tratamiento con pegaptanib en pacientes RDP.

Los efectos beneficiosos de ranibizumab observado en estos estudios debe ser equilibrada contra los peligros potenciales. La seguridad ocular es consistente con estudios previos. Incluso en pacientes con diabetes, que son susceptibles a infección, las tasas de endoftalmitis fueron similares a las de otros estudios grandes. Sin embargo dado que los pacientes requieren múltiples inyecciones, los médicos deben aplicar las mejores prácticas para el control de la infección. Desde una perspectiva sistémica, el EMD es un signo de daño microvascular de los órganos blanco. El uso de antagonistas de VEGF puede ser motivo de preocupación porque los pacientes con EMD tienen un riesgo elevado de infarto de miocardio y ACV en comparación con los pacientes con diabetes sin complicaciones oftalmológicas. En RISE y RIDE, la incidencia de eventos de tipo arteriotrombóticos relacionados con la inhibición sistémica del VEGF fueron en general similares entre los grupos de engaño y ranibizumab.

Los resultados de RISE y RIDE deben ser interpretados en el contexto de otros ensayos. El ETDRS estableció al láser focal como el pilar del tratamiento en la prevención de perdida visual por EMD. Los reportes de la triamcinolona intravítrea demostraron beneficios a corto plazo y muchos médicos favorecieron a los esteroides sobre láser para el EMD. Sin embargo, cuando triamcinolona fue evaluada frente a láser en un ensayo aleatorizado, los esteroides eran inferiores a los 2 años, con tasas sustancialmente más altas de complicaciones, intervenciones quirúrgicas, y pérdida de 3 líneas de visión.

Los estudios de los otros antagonistas del VEGF (por ejemplo, bevacizumab y pegaptanib) muestran evidencia de actividad clínica en EMD. Aunque el alcance de las mejoras sobre el control visto con ranibizumab no se observaron en los estudios en las variables visuales o anatómicas, es difícil llegar a conclusiones de estudios más pequeños y más cortos. Por último, a pesar de que RISE y RIDE no compararon directamente al ranibizumab con láser, este se llevó a cabo en dos estudios de 12 meses controlados, que demostraron que el ranibizumab (con láser inmediato o diferido, o como monoterapia sin láser) es superior a la del láser solo con respecto a los resultados visuales.

Para que los médicos podamos controlar la diabetes desde una perspectiva de salud pública, estos datos deben ser discutidos con los pacientes para subrayar la importancia del cuidado adecuado de los ojos para hacer frente al desafío de la pérdida de la visión. El cumplimiento de las normas de evaluación establecidos es pobre, sólo el 40% al 50% de los adultos con diabetes acuden a valoración por oftalmológica. Los oftalmólogos tienen ahora un importante cuerpo de evidencia que apoya el tratamiento con ranibizumab, como un nuevo enfoque para el manejo del EMD, centrándose no sólo en la conservación de la visión , sino también en la mejora de la visión. El tratamiento con ranibizumab también tiene efectos beneficiosos sobre la progresión de la retinopatía y el riesgo de pérdida de visión. Estos estudios proporcionan el más largo seguimiento y que evidencían que la pérdida de visión por EMD se puede revertir, y que se pueden lograr mejorías sostenidas en la agudeza visual.

En la actualidad, la perspectiva de llegar a terapéuticas que nos permitan ofrecer a los pacientes tratamientos no destructivos que sean capaces de lograr restablecer el estrato anatómico funcional, puede llegar a ser un arma de dos filos. Sin embargo, contamos con evidencia suficiente para adoptar el uso de antiangiogénicos como tratamiento de primera elección en conjunto con láser en casos seleccionados para el manejo de complicaciones oculares por diabetes, principalmente el edema macular.

 

 

 

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