Implicancias farmacoterapéuticas y legales del uso off label de medicamentos: el caso del uso oftálmico de los anti-VEGF en Argentina

J.P. Real, and S.D. Palma Haya de la Torre y Medina Allende. Ciudad Universitaria Edificio Ciencias II, X5000HUA – Córdoba – Argentina – TE/Fax: +54 351 5353865-53356. E-mail: sdpalma@fcq.unc.edu.ar

INTRODUCCION El documento oficial de información de un medicamento es su ficha técnica (cuyo término análogo en inglés es “labeling”), elaborada por una empresa farmacéutica que ha decidido comercializar un medicamento en un país determinado y que ha de ser evaluada y aprobada por las Autoridades Sanitarias para obtener el registro correspondiente. La información que contiene debe ser congruente con los resultados de los estudios farmacológicos, clínicos y tecnológicos (forma de dosificación, estabilidad, excipientes, etc) presentados en los documentos de registro.1 Por los motivos antes descriptos, el uso de medicamentos bajo las condiciones que se describen en la ficha técnica (labeling) asegura que su eficacia, seguridad y calidad han sido evaluadas científicamente. Por tanto, la ficha técnica constituye un documento oficial que podría ser utilizado en los tribunales como referencia para juzgar la conducta profesional de un médico. Tomando esto en cosideracion podría decirse que, cuando se prescribe y dispensa fuera de lo concretamente especificado, uso off label, ni la eficacia ni la seguridad de este uso pueden garantizarse. A pesar de esto, este tipo de uso es muy frecuente para algunos grupos de fármacos y en ciertas condiciones clínicas, como pediátrica, ya que los ensayos de nuevas drogas aún no son comunes en niños, y pacientes adultos con cáncer donde ante la falla de las alternativas terapéuticas disponibles es frecuente el uso de otras alternativas en forma off label. Algunos estudios indican que los medicamentos se utilizan en condiciones diferentes de las aprobadas hasta en el 1 % de los tratamientos a nivel general, llegando al 50% en áreas como oncología2-3. DEFINICIONES DE USO OFF LABEL En forma general el uso fuera de ficha técnica o uso off label ha sido definido por algunos autores como “la prescripción de un fármaco en una manera diferente a la aprobada por la agencia reguladora”4. De esta definición se desprende que dicho uso contempla al menos tres circunstancias diferentes: a) Uso del Fármaco en una indicación totalmente distinta a la aprobada en ficha técnica. b) Uso del Fármaco en la misma indicación aprobada pero en distintos subgrupos de pacientes (pacientes pediátricos o mujeres embarazadas por ejemplo) c) Uso del Fármaco en condiciones distintas a las aprobadas, por ejemplo a mayor o menor dosis, una duración de tratamiento distinta, o por una vía de administración diferente de la autorizada. Estos usos provienen en general de un presunto efecto de clase de la droga, de la extensión de formas más leves de una indicación aprobada, extensión de condiciones relacionadas, de la expansión a alguna condición fisiológica similar o por extensión de condiciones cuyos síntomas se solapan con los de las indicaciones aprobadas5 EL USO OFF-LABEL ES LEGAL? El uso off label debe diferenciarse del uso experimental, lo cual implica el uso del fármaco (en gran parte de los casos aun no comercializado) en el contexto de un protocolo de estudio clínico aprobado (por un comité de ética) para comprobar algún objetivo específico relacionado con la efectividad o seguridad del mismo. El objetivo del uso off label no consta en la investigación sino en la práctica de la medicina, es decir el tratamiento de para un paciente en particular con una alternativa no aprobada por la autoridad sanitaria pero que se encuentra disponible comercialmente para ser usada. En la mayor parte de los países, el uso off-label de medicamentos aprobados no está regulado, pero es legal. Las Agencias Sanitarias, como la FDA (EEUU), EMA (Europa), ANMAT (Argentina) o ANVISA (Brasil), fueron concebidas para regular el etiquetado, comercialización y distribución de drogas, sin involucrarse en las decisiones relacionadas con el criterio de los profesionales6 Estas agencias protegen a los usuarios de los potenciales abusos de los fabricantes pero no se involucran con la prescripción que depende del criterio de los médicos a quienes se les considera intermediarios entre los fabricantes y el público. Una excepción a esto es el uso de algunas sustancias controladas, tales como los opiáceos los cuales no pueden legalmente ser recetados en los Estados Unidos, excepto para propósitos aprobados6 A pesar de ser una práctica legal, la misma implica mayores responsabilidades, principalmente legales, para el prescriptor, sobre todo ante la aparición de un evento adverso. Es fundamental por supuesto que el profesional respalde su accionar con bibliografía científica, valida y suficiente que avale la utilidad de dicho uso off label, pero resulta complicado por parte del profesional conocer el alcance ético y legal de su práctica, si algunas autoridad sanitaria reguladoras siquiera se preocupa en definir correctamente el término. Algo similar ocurre con los responsables o médicos auditores de la seguridad social, que en principio y para evitar responsabilidades y costos, pueden desconocer estos usos dejando al paciente sin cobertura, pudiéndose de esta forma comprometerse el acceso a los tratamientos. En estos casos, donde las autoridades sanitarias e incluso los comités de ética no se involucran, el respeto de la voluntad del paciente también puede verse afectada, no solo por contar con una condición (falta de opciones terapéuticas aprobadas efectivas, falta de accesibilidad a las mismas o condiciones de horfandad) que lo obliga al uso de una tecnología no aprobada en dicha indicación, sino también por la asimetría de información existente entre el mismo y el profesional que lo posiciona en un lugar de inferioridad ante la ausencia de un soporte escrito y entendible del porqué de la necesidad del tratamiento y sus respectivos riesgos7,8. Por otro lado, el único que puede solicitar la modificación de la ficha tecnica de un medicamento en cuanto a indicaciones es el fabricante, para lo cual debe se debe atravesar un largo y costoso proceso4 Es decir que un fármaco que posee aprobado una determinada indicación, no solo ha pasado por los rigurosos filtros que exigen la demostración de eficacia y seguridad, sino también por un riguroso análisis económico y financiero. De esta forma, una empresa puede dejar de solicitar una licencia por razones comerciales que van desde la falta de interés en ese mercado, al hecho que ese mismo productor, o algún competidor o socio con el que posee acuerdos comerciales, ya posee cubierto ese mercado con otro fármaco que le es económicamente más rentable9,10. (El desinterés del fabricante en modificar las fichas técnicas es objeto de gran controversia y no será analizado en profundidad presente artículo). En este contexto sería ideal que las autoridades sanitarias poseyeran una actitud activa en la búsqueda de información y aprobación de nuevas indicaciones. Sin embargo esto no ocurre, aun existiendo un sustancial volumen de excelentes publicaciones que sugiera la utilidad y seguridad de un determinado fármaco para un uso no aprobado. NECESIDAD DE REGULACION ESPECÍFICA Esta situación de ambigüedad o falta de regulación específica es común en muchos países, especialmente en América Latina. Pocos países han regulado específicamente en este tema, siendo España, con su Real Decreto 1015/2009, un ejemplo11. Este Decreto no solo define con mayor claridad el concepto de uso off label según la Autoridad Sanitaria Española sino que, establece las situaciones y condiciones para su uso, planteando además las responsabilidades y obligaciones de los otros actores: médico prescriptor, laboratorio productor y Agencia Sanitaria. El artículo 13 de este decreto, puntualiza que el uso off label es de “carácter excepcional” y que se limita a “situaciones en las que se carezca de alternativas terapéuticas autorizadas para un determinado paciente”, “respetando el protocolo terapéutico asistencial del centro sanitario”. Vale considerar que en este punto pueden existir situaciones donde un medicamento usado en forma off label puede resultar más eficaz, más seguro o más eficiente que la “alternativa terapéutica autorizada”, habilitándose de esta forma un espacio de imprecisión. Estos autores creen que los vacíos legales referidos al uso off-label, que existen en gran parte del mundo pero sobre todo en Latinoamérica, deben ser cubiertos por normativas, de organizaciones internacionales, que contemplen que para considerar la prescripción de medicamentos en forma off label o fuera de ficha técnica se deban cumplir con ciertos criterios como por ejemplo: A) Que exista evidencia científica contrastada y suficiente de eficacia y seguridad para el uso que se propone. Evidencia preferentemente analizada por las Autoridades Sanitarias, Facultades de Farmacia y/o Centros de Información de Medicamentos independientes, quienes deberían emitir recomendaciones en respuesta a la demanda de profesionales o instituciones. B) Que su utilización esté refrendada por un protocolo en el que conste toda la evidencia que avala su uso en la indicación “off label” específica. C) Notificar a la autoridad sanitaria competente en forma individual o a través de las asociaciones médicas o farmacéuticas del uso off-label, a los fines de articular el uso con los distintos niveles de farmacovigilancia. D) Que se solicite a los pacientes que van a ser sometidos a un tratamiento “off label” su previo consentimiento informado según el correspondiente protocolo. Dicho consentimiento debería ser aprobado por un correspondiente comité de etica. E) Que en el caso de que haya una petición “off label” de carácter individual para un paciente, se adjunte, además del tratamiento, el consentimiento informado del paciente, la evidencia disponible y la historia clínica del paciente con los argumentos médicos que avalen la solicitud. F) Que se extremen los sistemas de prevención de riesgos relacionados con los medicamentos, en particular la identificación de efectos adversos en pacientes que sean sometidos a un tratamiento “off label” para lo cual es indispensable la articulación con el punto c).

IMPLICANCIAS DEL USO OFF-LABEL EN LA FARMACOTERAPIA – EL CASO DE LOS ANTI-VGEF EN ARGENTINA

La utilización off-label de medicamentos puede contribuir como se ha destacado previamente a que el paciente acceda a tratamientos novedosos o bien a tratamientos conocidos que por vacíos legales no son contemplados por un sub-grupo importante de médicos. Un ejemplo claro de este último caso, es el uso de Bevacizumab intravitreo para el tratamiento de la Degeneración Macular Asociada a la Edad (DMAE).

Aspecto positivo del uso off label de Bevacizumab en DMAE La DMAE constituye una de las principales causa de ceguera en el mundo siendo sus complicaciones neovasculares (DMAE-NV) responsables del 90% de las mismas12. Ranibizumab (Lucentis) y Bevacizumab (Avastin) son los fármacos que han demostrado mayor efectividad en el tratamiento de la DMAE-NV. Ambos fármacos derivan del mismo anticuerpo monoclonal, inhiben activamente todas las formas biológicamente del VEGF (factor de crecimiento asociado a la patogenia de la enfermedad) se aplican por vía intravitrea y se encuentran disponibles comercialmente. Las diferencias entre ambos radican fundamentalmente en el precio de las dosis intravitreas (U$ 3000 vs U$100 cada dosis de RNB y BVZ respectivamente) y en el hecho que uno se encuentra aprobado y autorizado para su uso intravitreal en el tratamiento de la DMAE (RNB), mientras que el otro (BVZ) se utiliza en forma off label13. El uso off-label de BVZ para el tratamiento de la DMAE-NV comenzó en la etapa previa a la aprobación definitiva del Ranibizumab, posterior a que este habría demostrado en los ensayos clínicos pivótales, excelentes resultados y una gran diferencia con respecto a las demás alternativas disponibles. La aparente similitud de eficacia y seguridad con Ranibizumab demostrado por una importante cantidad de estudios, condujo a que el uso de Bevacizumab se generalizara, a lo que se sumó la diferencia sustancial de costos que hizo que dicho uso continuara en el tiempo aun con el Ranibizumab en el mercado. El gran debate generado respecto a cuál debía utilizarse impulso incluso la realización de ensayos clínicos randomizados comparativos directos doble ciego, que demostraron la ausencia de diferencias en cuanto a eficacia14. A pesar de esto Genentech dueño de ambas drogas no planea licenciarlo para este uso y ninguna autoridad sanitaria ha cambiado la licencia de las mismas. Sin embargo, independientemente de la eficacia intrínseca que los fármacos posean, si consideramos que dichos tratamientos solo retardan la progresión y reactivacion de la enfermedad, una variable que afecta negativamente sobre la AV de los pacientes y que como tal puede influir sobre la efectividad final de los tratamientos, son los tiempos o retrasos en el acceso a los mismos .Pacientes con diferentes vías de acceso pueden tener diferentes retrasos y por tanto mejor o peor pronóstico.

En Argentina, como en muchos países del mundo, ambos fármacos conviven como las principales estrategias terapéuticas para el tratamiento de la degeneración macular, con la particularidad de que en este país las vías de acceso a uno u otro fármaco son completamente diferentes. El Ranibizumab cuenta con el reconocimiento tanto de las autoridades sanitarias como también de muchas obras sociales. Si bien el tratamiento es normalmente cubierto, el elevado costo del tratamiento lleva a que las obras sociales exijan la revisión de cada caso en forma individual, para lo cual se solicita el cumplimiento de una serie de trámites administrativos y estudios que cuanto menos requiere de organización, autocompromiso y movilidad, tornándose en una tarea muy laboriosa si consideramos que hablamos de pacientes de edad avanzada. Dado que el comienzo del tratamiento sin la aprobación de su obra social conlleva un riesgo financiero considerable para el paciente, el inicio del tratamiento se demora. Por su parte el Bevacizumab, al ser utilizado en forma off label, no es reconocido por la seguridad social, debiendo ser el mismo financiado en un 100% por el paciente quien debe afrontarse a la decisión de optar y pagar por un fármaco sin reconocimiento formal pero que a priori le permitiría acceder en forma más rápida al tratamiento, o arriesgarse a esperar por Ranibizumab. A su vez esta diferencia de vías también puede influir sobre el número de dosis disponibles, ya que por un lado el número de dosis estará limitado por aquellos que la obra social reconozca y entregue y por el otro será la disponibilidad a pagar del paciente el limitante del número de dosis aplicadas. En trabajos previos15 la hipotesis respecto a si las diferencias existentes en la accesibilidad a las dosis puede generar diferencias en efectividad fue corroborada mediante el seguimiento de dos cohortes de pacientes que, con un diagnostico confirmado de Degeneración Macular, iniciaban tratamiento con uno u otro fármaco. Pudo observarse que a) en ambas cohortes se producía una pérdida significativa de la agudeza visual durante el tiempo transcurrido entre la consulta del oftalmólogo y la instauración definitiva del tratamiento, b) que existía una correlación estadística entre la agudeza visual perdida y el tiempo transcurrido, y que finalmente c) el tiempo consumido en Argentina en ambas cohortes era significativamente superior a lo relevado en otros países ( Tabla 1 )16,17. Al compararse ambas cohortes entre sí, se observó que el tiempo de demora en el grupo de Ranibizumab, era casi el triple que el consumido por el otro grupo y que por otro lado este grupo recibió significativamente menor cantidad de dosis que el grupo tratado con Bevacizumab. Esto finalmente conlleva a la existencia de diferencias en las efectividades de los tratamientos medidas por los cambios de agudeza visual y la proporción de pacientes que pierden menos de 15 letras. Al año de seguimiento se observa que mientras el grupo tratado con Ranibizumab obtiene resultados similares a los obtenidos por los grupos placebos de los Ensayos Clinicos, el grupo tratado con Bevacizumab logra resultados inferiores a los logrados por los ensayos clínicos (-0,27 letras de AV promedio y 78%), pero similares a los obtenidos por Ranibizumab en la practica clínica habitual de otros sistemas de Salud (Tabla 2)18,19,20,21 Estos resultados están demostrando que el fármaco con mayores costos sanitarios, es el que obtiene peores resultados y no por ser menos eficaz, sino por estar introducido en un sistema burocratizado que restrige el acceso a las dosis. En este contexto el uso off label de Bevacizumab parecería ser una alternativa viable por su mayor accesibilidad.

Aspecto negativos del uso off label de Bevacizumab en DMAE El carácter off label (por cambio de via de aplicación) del uso de Bevacizumab conlleva, sin embargo, a que no existan controles respecto a su fraccionamiento. Las dosis off label intravitreas de Bevacizumab que se utilizan en oftalomologia se obtienen de fraccionar el vial comercialmente disponible. Cada vial de Avastin ® contiene 100 mg de bevacizumab, suficiente para 80 dosis de 1,25 mg, sin embargo, sería difícil de extraer esta cantidad exacta y en general se fraccionan dosis de 0,1 a 0,12 ml (2,5 o 3 mg), obteniéndose en promedio 30 a 35 dosis. A pesar de las posibles pérdidas de farmaco, existe una importante diferencia entre el costo de mercado de las dosis y la división obtenida de dividir el costo del fármaco sobre la cantidad de dosis extraidas aun con un conteo bastante conservador de 10 dosis por vial (U$250 vs U$75). A su vez cualquier fraccionamiento de frascos multidosis tiene algún riesgo de contaminación microbiana y se ha propuesto que algunos aumentos de la PIO e inflamaciones podría ser debido a las partículas (proteínas agregadas y partículas con tamaño superior a 1m) presentes en las dosis off-label bevacizumab cuando el mismo es típicamente re envasado en jeringas de plástico22.Este tipo de repercusiones puede minimizarse si el procedimiento es realizado por personal idóneo en condiciones asépticas23,pero para esto por supuesto es necesario invertir en instalaciones y mano de obra calificada. En estos casos, muchos oftalmólogos ven como alternativa preparar la dosis en la sala de tratamiento inmediatamente antes a la administración El brote de infecciones oculares producidas en florida en el año 2011, llevó a que la FDA emitiera una alerta sobre el riesgo del uso off label de Bevacizumab, advirtiendo a los profesionales que los mismos “deben ser conscientes de que el reenvasado medicamentos estériles sin técnica aséptica adecuada puede comprometer la esterilidad del producto, lo que podría poner al paciente en riesgo de infecciones microbianas”24 Cabe aclarar, sin embargo, que todas las dosis responsables de este brote fueron reenvazadas en la misma farmacia, desde un mismo vial siendo imposible discriminar el origen de dicha contaminación25 .Por otra parte la conclusión del hecho no debe ser que el uso de Bevacizumab intravitreo es riesgoso, sino que el verdadero riesgo se ubica sobre la falta de controles de calidad adecuados, ya que quizás esto podría haberse evitado si se hubiesen llevado a cabo estudios microbiológicos de dicha partida de dosis intravitreas. De esta manera si bien el uso off label, otorga a los pacientes una opción terapéutica más accesible que por esta misma condición arroja mejores resultados terapeutico, la misma condición de off label genera que el paciente se exponga a un mayor riesgo en cuanto a seguridad, que su cobertura pueda ser negada por la seguridad social, debiendo incluso recurrir a recursos de amparos para poder acceder, e incrementa el costo de la dosis. El incremento del precio y la falta de cobertura, conlleva a que el tratamiento en base a Bevecizumab se vea condicionado por la disponibilidad económica del paciente, quien a la hora de iniciar el tratamiento y por cada dosis adicional que se le indique, deberá ponderar el beneficio marginal que pueden obtener en su visión con el costo que esto le imprime sobre su economía. A esto puede sumarse la desconfianza subcitada por la información asimétrica existente, que imprime dudas en el paciente sobre la necesidad real y la urgencia de dicha dosis. Estos factores hacen que el acceso al tratamiento con Bevacizumab pueda estar restringido en personas sin capacidad de pago o bien que su continuidad y efectividad a largo plazo (es un tratamiento crónico) pueda verse afectada.

CONCLUSIONES El uso off label de medicamentos no es ilegal, no consiste en un trabajo experimental, y es bastante frecuente en algunas especialidades aportando en muchos casos soluciones ante el fracaso o falta de disponibilidad de fármacos aprobados. Es precisamente la falta de opciones terapéuticas aprobadas efectivas o la falta de accesibilidad a las mismas las principales razones que motivan a los profesionales a incursionar en nuevas opciones, trayendo en algunos casos beneficios para los pacientes como se demuestra en el caso del uso off label de Bevacizumab para el tratamiento de la DMAE. Sin embargo, la falta de regulación específica de esta práctica expone a profesionales, instituciones y pacientes a mayores riesgos y costos, que como en el caso del ejemplo aquí dado puede traer consigo una disminución del acceso, la efectividad o la seguridad de los tratamientos. Este tipo de problemas, y el caso ejemplificado en particular, deberían ser abordados por la autoridades sanitarias en cuestión a quien correspondería expedirse respecto a esta práctica, y caso de avalarlas, establecer un marco de control sobre cómo debe realizarse, quien debe realizar por ejemplo los fraccionamientos y bajo que marcos de la calidad, reglamentar la información mínima que debe ser brindada al paciente al momento de la decisión y también regular los precios y coberturas de dichos medicamentos, para poder de esta forma asegurar el acceso y la seguridad de su población.

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